Le fils d'un chevalier Limousin et moine bénédictin à la Chaise-Dieu étudie à Paris. Maître en Théologie et fort d'une grande culture à la fois classique et sacrée, il est vite renommé comme prédicateur.

Il devient abbé de Fécamp en 1326, évêque d'Arras en 1328, archevêque de Sens en 1329, puis de Rouen en 1330. Il est conseiller et à plusieurs reprises ambassadeur de Philippe VI en Angleterre et à Avignon. En 1329, il est porte-parole du clergé à l'assemblée de Vincennes sur les juridictions ecclésiastiques. En 1333, il est chargé par Jean XXII de prêcher la Croisade. Cardinal du titre des Saints-Nérée-et-Achillée en 1338, il est élu pape le 7 mai 1342. Cette élection se fait en une journée et à l'unanimité.

Clément VI donne à la Curie romaine un rôle accru dans le gouvernement de l'Église et à la cour pontificale un lustre sans précédent. Il conserve comme Camérier Gasbert de Valle, qui a déjà rempli cette fonction sous ses deux prédécesseurs, et qu'il nomme en 1341 archevêque de Narbonne. Il renforce l'administration pontificale et alourdit la fiscalité. Après avoir acheté la seigneurie d'Avignon à la reine Jeanne Ire de Naples, il manifeste son intention de ne pas tenter une installation en Italie par la construction spectaculaire d'un nouveau palais, auquel il fait travailler des artistes venus de toute l'Europe. Il y multiplie les fêtes et laisse libre cours à son goût pour le faste. De plus il introduit dans l'Eglise l'usage de la musique polyphonique, on le lui reproche sous prétexte qu'elle porte atteinte à la ferveur des prières des fidèles en les distrayant. Pape bâtisseur on lui doit la transformation et l'agrandissement du Palais des Papes à Avignon ainsi que la reconstruction de l'Abbatiale de la Chaise Dieu, fondée par St Robert et de style primitivement Roman, dans un style gothique fortifié semblable aux modifications apportées au Palais des Papes et ceci par le même architecte. Son tombeau s'y trouve au centre du choeur, comme s'il avait pensé faire de cette abbatiale sa majestueuse sépulture. A noter les peintures couvrant les murs de ses appartements à Avignon où ne figurent aucun motif religieux mais des scènes champêtres et de chasse. Sur quelques unes de ces peintures on remarque l'emploi précoce de la perspective (cages à oiseaux et bassin).

Sa famille tient dans l'Église une place que les contemporains jugent excessive : quatre de ses neveux sont cardinaux — l'un sera le pape Grégoire XI — et un autre archevêque. Un autre neveu est Maréchal de l'Église. Néanmoins, ce népotisme apparent est à nuancer dans la mesure où son frère Hugues Roger, élu pape en 1352, renonce à la tiare par « humilité ». l'oncle qui l'avait amené à entrer dans les ordres sera récompensé par lui en devenant Archevêque de Rouen, archevéché considéré à l'époque comme le plus riche de l'Hexagone.

Mais Clément VI donne pendant la Peste Noire de 1348 l'exemple du courage et de la lucidité : il demeure à Avignon en pleine épidémie, condamne le fanatisme des flagellants et tente de protéger les Juifs contre les exactions, particulièrement brutales dans la péninsule ibérique et dans l'Empire germanique. Il promulgue deux bulles papales en 1348 à cet effet, dont celle du 6 juillet 1348. Néanmoins, près de 900 Juifs sont brûlés quelques mois plus tard à Strasbourg, alors que l'épidémie ne s'est pas encore déclarée dans la ville.A cette occasion il autorise les autopsies dans l'espoir de découvrir la cause du mal et sa thérapeutique.

Il est le dernier pape à jouer le rôle, déjà très contesté, d'un arbitre des affaires européennes. Il tente vainement de ramener la paix entre la France et l'Angleterre, échoue dans une médiation entre l'Aragon et Majorque, se perd, après la mort de. On peut lui reprocher d'avoir eu souvent une attitude partisane pro française au cours du long conflit Anglo-Français par son utilisation des trêves et des Légats dès que la situation semblait tourner au désavantage des Français. A noter son rôle déterminant dans l'élection de Charles de Bohême en tant que Roi des Romains puis d'Empereur. Il participe également à la création de l'Université de Prague.